ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ

Ν. Γ. Γαλανόπουλος¹, Κ. Αμαραντίδης², Φ. Μαρκάτου³

1. Ρευματολογικό Εξωτερικό Ιατρείο ΠΓΝ Αλεξανδρούπολης.

2. Πανεπιστημιακή Ογκολογική Κλινική ΠΓΝ Αλεξανδρούπολης.

3. Κρατική Παθολογική κλινική ΠΓΝ Αλεξανδρούπολης

Περίληψη. Οι ασθενείς με συστηματικό σκληρόδερμα εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νεοπλασμάτων, συχνότερα του μαστού και των πνευμόνων και ακολουθούν του αιμοποιητικού και του λεμφικού ιστού. Προγνωστικοί παράγοντες αποτελούν η προχωρημένη ηλικία και η διάρκεια της νόσου καθώς και το κάπνισμα,  η ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος αλλά όχι ο τύπος του συστηματικού σκληροδέρματος (περιορισμένο ή διάχυτο), η ανίχνευση αυτοαντισωμάτων ή η χορηγηθείσα θεραπεία. Η διάγνωση του νεοπλάσματος στην πλειονότητα των ασθενών προηγείται της διάγνωσης του συστηματικού σκληροδέρματος. Είναι αναγκαία λοιπόν η λήψη προσεκτικού ιστορικού και η αντικειμενική εκτίμηση κατά την  παρακολούθηση των ασθενών με ΣΣ προκειμένου να αντιληφθούμε όσο το δυνατόν πρωιμότερα κάθε ύποπτη εκδήλωση υποκείμενου νεοπλάσματος. Με βάση την πληροφορία από το ιστορικό και την αντικειμενική εκτίμηση κάθε ασθενούς με τέτοιες εκδηλώσεις επιβάλλεται ο περαιτέρω εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος.  

Λέξεις κλειδιά: Συστηματικό σκληρόδερμα, Κακοήθεια, Νεόπλασμα

Το συστηματικό σκληρόδερμα (ΣΣ) αποτελεί νοσολογική οντότητα που χαρακτηρίζεται από αυξημένη σύνθεση και εναπόθεση στους ιστούς (δέρμα, καρδιά, πνεύμονες, κ.ά) ινών κολλαγόνου σε συνδυασμό με προσβολή των αγγείων (φαινόμενο Raynaud, πάχυνση του τοιχώματος και πιθανόν απόφραξη των αγγείων διαφόρων συστημάτων όπως καρδιάς, νεφρών, αναπνευστικού , κ.ά). Διακρίνεται αδρά ανάλογα με την έκταση και κατανομή της προσβολής του δέρματος σε περιορισμένο (ΠΣΣ) και διάχυτο (ΔΣΣ) συστηματικό σκληρόδερμα. Στο ΠΣΣ προσβάλλεται το δέρμα του προσώπου και των άκρων από τους αγκώνες ή τα γόνατα και περιφερικότερα, ενώ στο ΔΣΣ και το δέρμα του κορμού και ολόκληρης της έκτασης των άκρων (1).

Στην παρακολούθηση των ασθενών με ΣΣ πρέπει να έχουμε κατά νου τον αναφερόμενο από τη διεθνή βιβλιογραφία αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νεοπλασμάτων (Ν) η συχνότητα των οποίων σε μια σειρά μελετών (2-4) εκτιμήθηκε στο 3%-14%.   

Πριν ασχοληθούμε με τη συσχέτιση μεταξύ του ΣΣ και της ανάπτυξης Ν θεωρούμε αναγκαίο να αναφέρουμε επιγραμματικά τις εκδηλώσεις της νόσου από τα όργανα και τα συστήματα.

Της εμφάνισης των εκδηλώσεων από τα όργανα και τα συστήματα προηγείται συνήθως το φαινόμενο Raynaud, η διαταραχή δηλαδή του χρώματος του δέρματος μετά την  έκθεση στο κρύο που εξελίσσεται σε τρεις φάσεις. Στην πρώτη που αντιστοιχεί στον έντονο αγγειόσπασμο το δέρμα γίνεται λευκό, στη δεύτερη της λίμνασης του αίματος γίνεται κυανούν (μελανό), ενώ στην τρίτη της αγγειοδιαστολής που ακολουθεί την αγγειοσύσπαση γίνεται έντονα ερυθρό.

1. Προσβολή του δέρματος η οποία χρονικά εξελίσσεται το συνηθέστερο σε τρία στάδια. Στο πρώτο στάδιο (φλεγμονώδες) παρατηρείται διάχυτη διόγκωση του δέρματος των άκρων χεριών η οποία πιθανόν να συνοδεύεται από ξηρότητα, κνησμό, παρωνυχία ή/και ρωγμές (σχάσεις) του δέρματος. Στο δεύτερο στάδιο το δέρμα πεπαχύνεται, γίνεται ξηρό με τις τρίχες των προσβεβλημένων περιοχών να αποπίπτουν. Η προσβολή αρχίζει συνήθως από τα περιφερικά τμήματα των άκρων (σπανίως από τον κορμό) και σε λίγα χρόνια (το συνηθέστερο σε μια διετία) επεκτείνεται κεντρομόλα στα κεντρικότερα τμήματα των άκρων (έως αγκώνα ή γόνατα προκειμένου για το ΠΣΣ), το πρόσωπο και τον κορμό. Στο πρόσωπο μεταβάλλει τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (όξυνση της κορυφής της μύτης, περιορισμός του ανοίγματος του στόματος με πολυάριθμες κάθετες προς τα χείλη ρυτιδώσεις του δέρματος, προβολή των προσθίων δοντιών, κ.ά). Στο λαιμό χαρακτηριστική είναι η εμφάνιση οριζοντίων βαθιών ρυτιδώσεων (σημείο  Barnett). Στο τρίτο στάδιο η πάχυνση του δέρματος υποχωρεί και αυτό εμφανίζεται ατροφικό, ανελαστικό και λεπτό. Εμφανίζονται εκ νέου οι τρίχες. Στα περιφερικά τμήματα των άκρων καθηλώνεται στους υποδόριους ιστούς με αποτέλεσμα την κάμψη των δακτύλων.

2. Από τις αρθρώσεις αναφέρονται αρθραλγίες και λιγότερο συχνά αρθρίτιδα συνήθως των καρπών, ΜΚΦ, ΕΜΦ και ποδοκνημικών αρθρώσεων, ενώ από τους τένοντες ανάπτυξη ίνωσης των ελύτρων τους με τριγμό κατά την κίνηση των μελών.

3. Από το πνευμονικό παρέγχυμα πιθανόν να αναπτυχθεί σοβαρή ίνωση στη διάρκεια συχνότερα της πρώτης πενταετίας της νόσου (αλλά και σε όλη τη διαδρομή της), που εκδηλώνεται με προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια (αρχικά στην προσπάθεια και αργότερα και στην ανάπαυση) και μη παραγωγικό βήχα, ενώ από το αγγειακό δίκτυο των πνευμόνων (πάχυνση με ανάπτυξη ίνωσης και περιορισμός του εύρους του αυλού των αγγείων με πιθανή απόφραξή τους) ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης.

4. Από τον οισοφάγο ιδιαίτερα υψηλός κίνδυνος ανάπτυξης γαστρο-οισοφαγικής παλινδρόμησης με οισοφαγίτιδα, στένωση και ανάπτυξη οισοφάγου Barrett ενώ από το λεπτό και παχύ έντερο διαταραχή του περισταλτισμού.

5. Προσβολή του αγγειακού συστήματος των νεφρών μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και ανάπτυξη χαρακτηριστικά σκληροδερμικής νεφρικής κρίσης (ΣΝΚ)  συνήθως την πρώτη τριετία της νόσου. Η ΣΝΚ εκδηλώνεται με την ανάπτυξη σοβαρής αρτηριακής υπέρτασης, πονοκέφαλο, οίδημα κάτω άκρων, δυσκολία στην αναπνοή και ανάπτυξη πνευμονικού οιδήματος, σπασμούς και διαταραχή της όρασης.

Όπως αναφέρθηκε η συχνότητα διάγνωσης νεοπλασμάτων (Ν) στους ασθενείς με Συστηματικό Σκληρόδερμα (ΣΣ) σε μια σειρά μελετών (2-4) εκτιμήθηκε στο 3%-14%.   Αναφέρθηκε η ανάπτυξη μιας σειράς Ν όπως του μαστού (13), των πνευμόνων (5-7), του οισοφάγου όπως Barrett (59), του παγκρέατος, του ήπατος (8,9) του στοματοφάρυγγα, του στομάχου, των νεφρών, των ωοθηκών, του κόλου (10 ), του ορθού (11), από πλακώδη κύτταρα (12), του δέρματος (με εξαίρεση το μελάνωμα) (13,14). Οι Vettori και συν-2010 ερευνώντας στη βάση δεδομένων του Pubmed στην περίοδο 2000-2008 διαπίστωσαν τη δημοσίευση 20 περιπτώσεων μη-Hodgkin λεμφώματος (15). Αναφέρθηκε επίσης η ανάπτυξη λεμφώματος MALT (lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue) (16). Συχνότερα πρόκειται για καρκίνο του μαστού και των πνευμόνων και ακολουθούν του αιμοποιητικού και του λεμφικού ιστού (2).

Οι Rosenthal και συν-1993  μελετώντας 233 ασθενείς με ΣΣ από την περιοχή της Uppsala της Σουηδίας στην περίοδο 1955-1984 προσδιόρισαν το SIR (standardized incidence ratio) στο 2.4 του συνόλου των περιπτώσεων των αναπτυχθέντων Ν, στο 7.8 προκειμένου για τον καρκίνο των πνευμόνων και στο 9.6 προκειμένου για το μη- Hodgkin λέμφωμα (5).  Οι ίδιοι ερευνητές σε μεταγενέστερη μελέτη τους (8) εκτίμησαν στο σύνολο των Ν το SIR στο 1.5, στον καρκίνο πνευμόνων στο 4.9, στον πρωτοπαθή καρκίνο του ήπατος στο 3.3, των καρκίνων του δέρματος με εξαίρεση το μελάνωμα στο 3.3 και του αιμοποιητικού στο 2.3. Οι Chatterjee και συν-2005 μελετώντας 538 ασθενείς (436 γυναίκες και 102 άνδρες) από το Ντιτρόιτ των ΗΠΑ αναφέρουν την ανάπτυξη Ν στους 45 από αυτούς (37 γυναίκες και 8 άνδρες) με συχνότερη την ανάπτυξη καρκίνου πνευμόνων (10 ασθενείς). Οι ερευνητές υπολόγισαν το SIR στο 1.23. Δε διαπίστωσαν δηλαδή σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης Ν στους ασθενείς με ΣΣ που μελέτησαν (9).

Οι Siau και συν-2010 μελετώντας 68 ασθενείς με ΣΣ από τον πληθυσμό του South West England αναφέρουν την ανάπτυξη Ν στο 22.1% από αυτούς (4 με καρκίνο μαστού, 4 δέρματος, 5 αίματος και 1 άγνωστης προέλευσης). Εκτίμησαν το σχετικό κίνδυνο (RR: relative risk) στο 3.15. Ο κίνδυνος αυτός εκτιμήθηκε ιδιαίτερα υψηλός στις κακοήθειες του αιμοποιητικού (18.5 και προκειμένου για το μη- Hodgkin λέμφωμα στο 25.8). Στο 86.7% των ασθενών το Ν αναπτύχθηκε μετά τη διάγνωση του ΣΣ (μέση διάρκεια 6.9 χρόνια) (17). Οι Kang και συν-2009 μελετώντας 112 ασθενείς με ΣΣ που παρακολουθήθηκαν για 6 τουλάχιστον μήνες στη χρονική περίοδο 1990-2007 αναφέρουν την ανάπτυξη Ν σε 9 από αυτούς (4 γυναίκες και 5 άνδρες, σε 4 καρκίνος πνευμόνων, από 1 οισοφάγου, στομάχου, ήπατος, παγκρέατος και καρκίνωμα από πλακώδη κύτταρα άγνωστης προέλευσης) (18). Οι ερευνητές εκτίμησαν το  SIR στο 4.2 (στον καρκίνο πνευμόνων στο 23). Μια σειρά μελετών έδειξαν συνύπαρξη ΣΣ και μιας Ν όπως οξείας και χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας, μακροσφαιριναιμίας Waldenstrom, λέμφωμα Burkitt και ανοσοκυτταρικό λέμφωμα (4,19,20 ).

Πρέπει επίσης να αναφέρουμε ότι η ανάπτυξη σκληροδερμικού τύπου προσβολής του δέρματος χωρίς την προσβολή άλλων οργάνων ή συστημάτων αναφέρθηκε σε ασθενείς με μια σειρά Ν όπως των πνευμόνων, των μαστών, του στοματοφάρυγγα, του μελανώματος ή του σαρκώματος (21-29). Αναφέρθηκε επίσης η ανάπτυξη τύπου-σκληροδέρματος συνδρόμων σε ασθενείς με  σύνδρομο POEMS: χρόνιας αισθητικοκινητικής πολυ-νευροπάθειας, οργανομεγαλίας (ηπατοσπληνομεγαλίας, λεμφαδενοπάθειας), ενδοκρινοπάθειας (ΣΔ, υποθυρεοειδισμού, υπερπαραθυρεοειδισμού, υπο-γοναδισμού, γυναικομαστίας και ανεπάρκειας του φλοιού των επινεφριδίων), παραπρωτεΐνης Μ και σκληροδέρματος (30).

Η χορήγηση επίσης αντινεοπλασματικών φαρμάκων όπως Docetaxel (31), Paclitaxel (32), Bleomycin (33), Carboplatin (34), Gemcitabine (35) ή  Uracyl-Tegafur (36), μάλλον λόγω  μεγάλης συσσώρευσης των φαρμάκων/με-ταβολιτών στον υποδόριο ιστό του δέρματος, όπως και η χορήγηση  ακτινο-θεραπείας (35,37).

Στο σημείο αυτό πρέπει να αναφέρουμε ότι έχει περιγραφεί η εκδήλωση φαινόμενου Raynaud ως παρανεοπλασματική εκδήλωση. Πρόκειται για Ν σε πνεύμονες, ωοθήκες, λεπτό έντερο, μαστό, πάγκρεας, νεφρούς, λευχαιμία, λέμφωμα ή πλασματοκύττωμα (21,23,38,39). Μερική τουλάχιστον υποχώρηση παρατηρήθηκε με την αντιμετώπιση του όγκου (40). Στους ασθενείς που αναπτύσσουν φαινόμενο Raynaud μετά την ηλικία των 50 ετών, αλλά και σε αυτούς με ασύμμετρη προσβολή ή προοοδευτική ανάπτυξη νέκρωσης των δακτύλων είναι αναγκαία η επαγρύπνηση για υποκείμενη κακοήθεια (39).

Παράγοντες που σχετίζονται με την ανάπτυξη νεοπλασμάτων στους ασθενείς με συστηματικό σκληρόδερμα

1. Η προχωρημένη ηλικία κατά τη διάγνωση του ΣΣ (17,41). Οι Siau και συν-2010 (17) αναφέρουν ότι η μεγαλύτερη των 70 ετών ηλικία σχετίζεται θετικά με την ανάπτυξη Ν (17). Οι Vettori και συν-2010 ερευνώντας στη βάση δεδομένων του Pubmed την περίοδο 2000-2008 διαπίστωσαν τη δημοσίευση 20 περιπτώσεων μη-Hodgkin λεμφώματος. Η ανάπτυξή του σχετίζονταν με το θήλυ φύλο και τη μεγαλύτερη ηλικία (15).

2. Η διάρκεια του ΣΣ (42). Στην πρώιμη φάση του ΣΣ αναπτύσσεται συχνότερα καρκίνος μαστού ενώ μετά την πρώτη δεκαετία καρκίνος πνευμόνων με συχνότερο ιστολογικά τύπο το μικροκυτταρικό καρκίνωμα (43).
Οι Bielefeld και συν-1996 μελέτησαν 21 ασθενείς με ΣΣ που ανέπτυξαν Ν και διαπίστωσαν ότι στους 8 ασθενείς η διάγνωση του Ν προηγήθηκε της διάγνωσης του ΣΣ κατά 3-24 χρόνια, στους 5 ασθενείς η διάγνωση έγινε την ίδια χρονική περίοδο ενώ στους υπόλοιπους 8 ασθενείς η διάγνωση του ΣΣ προηγήθηκε της διάγνωσης του Ν(19). Οι Pearson και συν-2003 διαπίστωσαν ότι συνήθως η διάγνωση του καρκίνου μαστού προηγήθηκε της διάγνωσης του ΣΣ ενώ η διάγνωση του καρκίνου των πνευμόνων έπονταν (41).

3. Σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ της ανίχνευσης αυτοαντισωμάτων στον ορό των ασθενών με ΣΣ και του κινδύνου ανάπτυξης Ν τα αποτελέσματα των μελετών δεν βρίσκονται σε συμφωνία μεταξύ τους. Οι Pearson και συν-2003 αναφέρουν 16.5 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο στους ασθενείς με περιορισμένο σκληρόδερμα και την ανίχνευση αντικεντρομεριδιακών αντισωμάτων (41). Οι Higuchi και συν-2000 αναφέρουν επίσης αυξημένο κίνδυνο στους ασθενείς με ΣΣ και την ανίχνευση αντικεντρομεριδιακών αντισωμάτων (44). Από την άλλη οι  Kyndt και συν-1997(4), οι Derk και συν-2003 (45) και οι Kang και συν-2009 (18) δε διαπίστωσαν συσχέτιση μεταξύ της ανίχνευσης αυτοαντισωμάτων όπως αυτών κατά της τοποϊσομεράσης-Ι, καθώς και των αντιπυρηνικών αντισωμάτων και του κινδύνου ανάπτυξης Ν σε αυτούς τους ασθενείς.

4. Σχετικά με τον τύπο του ΣΣ (περιορισμένο ή διάχυτο), την προσβολή των συστημάτων και των οργάνων στους ασθενείς με ΣΣ ή της χορηγούμενης για την αντιμετώπισή του θεραπεία και του κινδύνου ανάπτυξης Ν, οι Pearson και συν-2003 αναφέρουν μεγαλύτερο κίνδυνο στους ασθενείς με ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος (41). Παρόμοια ήταν η αναφορά των  Kyndt και συν-1997(4). Οι Siau και συν-2010 μελετώντας 68 ασθενείς με ΣΣ από τον πληθυσμό South West England αναφέρουν την ανάπτυξη Ν στο 22.1% από αυτούς (4 με καρκίνο μαστού, 4 δέρματος, 5 αίματος και 1 άγνωστης προέλευσης). Εκτίμησαν το σχετικό κίνδυνο (RR: relative risk) στο 3.15. Ο κίνδυνος αυτός εκτιμήθηκε ιδιαίτερα υψηλός στις κακοήθειες του αιμοποιητικού (18.5 και προκειμένου για το μη- Hodgkin λέμφωμα στο 25.8). Στο 86.7% των ασθενών το Ν αναπτύχθηκε μετά τη διάγνωση του ΣΣ (μέση διάρκεια 6.9 χρόνια). Αναφέρουν ότι το περιορισμένο ΣΣ σχετίζονταν θετικά με την ανάπτυξη Ν ενώ δε διαπίστωσαν συσχέτιση με την προσβολή οργάνων ή συστημάτων ή τη χορηγηθείσα θεραπεία (17). Οι Kang και συν-2009 (18) δε διαπίστωσαν συσχέτιση με το κάπνισμα, την ανίχνευση αυτοαντισωμάτων και την προσβολή του πνευμονικού παρεγχύματος.

Η ανάπτυξη καρκίνου των πνευμόνων σχετίστηκε με το κάπνισμα και την ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος. Οι Pontifex και συν-2007 διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με ΣΣ που καπνίζουν έχουν επταπλάσιο συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν καπνίζουν κίνδυνο ανάπτυξης του καρκίνου αυτού (Ρ=0.008) (46). Δε διαπιστώθηκε όμως συσχέτιση από τους Peters-Golden και συν-1985 (47). Σε μια σειρά μελετών αναφέρθηκε αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου πνευμόνων στους ασθενείς με ΣΣ και ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος (3,48,49). Οι Abu-Shakra και συν-1993 (3) και οι Peters-Golden και συν-1985 (48 ) αναφέρουν την παρουσία της και στους 10 ασθενείς με καρκίνο πνευμόνων (σε ομάδα 319 ασθενών που μελετήθηκαν). Οι Roumm και συν-1985 αναφέρουν το ίδιο σε 13 παρόμοιους ασθενείς (από τους 262 που μελετήθηκαν) (49).

Αιτιοπαθογένεια

Στην αιτιοπαθογένεια της ανάπτυξης Ν σε ασθενείς με ΣΣ έχουν ενοχοποιηθεί  μια σειρά παράγοντες:

1. Γενετικοί παράγοντες

Οι πρώτου βαθμού συγγενείς των ασθενών με ΠΣΣ εμφανίζουν συχνότερα ανάπτυξη Ν. Οι Sakkas και συν-1995 αναφέρουν σημαντικά υψηλότερη συχνότητα ανάπτυξης Ν σε πρώτου βαθμού συγγενείς ασθενών με ΣΣ ( 27.7% έναντι 9% της ομάδας των μαρτύρων) (50). Παρατηρήθηκε γενετική αστάθεια με την έννοια της προσβολής της δομής και της λειτουργίας του γενετικού υλικού (αυξημένο εκατοστιαίο ποσοστό διάσπασης, αυτόματης επανάληψης νουκλεοτιδίων και απάλειψης κεντρικών τμημάτων των χρωματοσωμάτων) που επάγουν την καρκινογένεση (51,52). Διαπιστώθηκε μεγαλύτερη συχνότητα μιτωτικών ανασυνδυασμένων παρά αδρανο-ποιηθέντων μεταλλάξεων στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη σύνθεση της γλυκοφορίνης-Α (52). Διαπιστώθηκαν επίσης αυξημένοι τίτλοι αντισωμάτων IgG anti-WRN helicase σε ασθενείς περισσότερο με διάχυτο παρά με περιορισμένο ΠΣΣ που σχετίζονταν με τα επίπεδα των anti-Scl-70 (51).

2. Στο συστηματικό σκληρόδερμα (ΣΣ) παθογενετικό ρόλο έχει η αυξημένη παραγωγή του παράγοντα TGF-β (transforming growth factor β) που προάγει την παραγωγή από τους ινοβλάστες μεγάλης ποσότητας ινών κολλαγόνου (21). Αυξημένη έκφραση του TGF-β αναφέρθηκε επίσης σε μερικούς καρκίνους όπως του μαστού, των ωοθηκών, των νεφρών, κ.ά (53).

3. Στην πυροδότηση της ανάπτυξης του ΣΣ και τύπου-σκληροδέρματος συνδρόμων ρόλο έχουν μια σειρά ουσίες όπως η τρυπτοφάνη, ουσίες που περιέχονται στους οργανικούς διαλύτες, η σιλικόνη, κ.ά Κάποιες από  αυτές ενοχοποιηθήκαν για την ανάπτυξη νεοπλασμάτων (54,55).

4. Στο ΣΣ παρατηρήθηκε αύξηση της έκφρασης της σελεκτίνης- Ε η οποία επιδρά στο ενδοθήλιο των αγγείων καθιστώντας το πιο διαπερατό από τα καρκινικά κύτταρα όπως αναφέρθηκε από τους Hebbar et al-1995 (56)  και τους Koch et al-1995 (57).

5. Στην αιτιοπαθογένεια του ΣΣ έχει ενοχοποιηθεί όπως αναφέρθηκε από τους Vinzio και συν-2004 μικροχειμερισμός (διέλευση κυττάρων του εμβρύου στην κυκλοφορία της μητέρας) και διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των αυτοαντιδραστικών και των αυτορυθμιστικών λεμφοκυττάρων (58).

Σύνοψη: Οι ασθενείς με συστηματικό σκληρόδερμα εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νεοπλασμάτων, συχνότερα του μαστού και των πνευμόνων και ακολουθούν του αιμοποιητικού και του λεμφικού ιστού. Προγνωστικοί παράγοντες αποτελούν η προχωρημένη ηλικία και η διάρκεια της νόσου, καθώς και το κάπνισμα και η ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος, αλλά όχι ο τύπος του συστηματικού σκληροδέρματος (περιορισμένο ή διάχυτο), η ανίχνευση αυτοαντισωμάτων ή η χορηγηθείσα θεραπεία. Η διάγνωση του νεοπλάσματος στη μέγιστη πλειονότητα των ασθενών προηγείται της διάγνωσης του συστηματικού σκληροδέρματος. Είναι αναγκαία  λοιπόν η λήψη προσεκτικού ιστορικού και αντικειμενικής εκτίμησης στην παρακολούθηση των ασθενών με ΣΣ προκειμένου να αντιληφθούμε όσο το δυνατόν πρωιμότερα κάθε ύποπτη εκδήλωση υποκειμένου νεοπλάσματος. Με βάση την πληροφορία από το ιστορικό και την αντικειμενική εξέταση κάθε ασθενής με τέτοιες εκδηλώσεις χρήζει περαιτέρω διερεύνησης με τον κατάλληλο εργαστηριακό και απεικονιστικό έλεγχο.

 Βιβλιογραφία

1. Systemic features of systemic sclerosis. Chapt 132. In Rheumatology, edited by M.C. Hochberg, AJ, Silman, S.S. Smolen, M.E. Weinblatt, MH Weisman, 4rd Edition Mosby 2008
2. Ciołkiewicz M ^[1], Domysławska I ^[2], Ciołkiewicz A ^[3] et al. Coexistence of systemic sclerosis, scleroderma-like syndromes and neoplasmatic diseases. Pol Arch Med Wewn. ^[4] 2008; 118(3):119-26.
3. Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 460-464.
4.  Kyndt X, Hebbar M, Queyrel V, et al. Sclerodermie systemique et cancer. Recherche de facteur prédictif de cancer chez 123 patients sclerodermiques. Rev Med Interne 1997; 18: 528-532.
5. Ann K Rosenthal, Joseph K McLaughlin, Martha S Linet, Ingemar Persson Scleroderma and malignancy: an epidemiological study. Annals of the Rheumatic Diseases 1993; 52: 531-533
6. Yoshimi R ^[5], Takeno M ^[6], Yamanaka S ^[7], et al. Systemic sclerosis and pseudomesotheliomatous adenocarcinoma of the lung. Mod Rheumatol. ^[4] 2006;16(3):165-8.
7. Bento J ^[8], Fernandes G ^[9], Barbosa MA ^[10], Magalhães A ^[11], et al.  Lung adenocarcinoma associated with systemic sclerosis. Rev Port Pneumol. ^[4] 2009 Jan-Feb; 15(1):93-9.
8.  Rosenthal AK; McLaughlin JK; Gridley G; Nyren O. Incidence of cancer among patients with systemic sclerosis. Cancer 1995 Sep 1; 76(5):910-4
9. Chatterjee S; Dombi GW; Severson RK; Risk of malignancy in scleroderma: a population-based cohort study. Mayes Arthritis Rheum 2005 52(8):2415-24.
10. Hisamori S ^[12], Nagayama S ^[13], Kita S ^[14], et al. Rapid progression of submucosal invasive micropapillary carcinoma of the colon in progressive systemic sclerosis: report of a case. Jpn J Clin Oncol. ^[4] 2009;39(6):399-405.
11. Orphanos G ^[15], Ardavanis A ^[16], Charalambous P ^[17], Stavrakakis J ^[18], Rigatos G ^[19]. Systemic sclerosis associated with rectal cancer. Case report and a brief review of the literature. In Vivo. ^[4] 2008; 22(6):825-9.
12. Gulamhusein A ^[20], Pope JE ^[21]. Squamous cell carcinomas in 2 patients with diffuse scleroderma treated with mycophenolate mofetil. J Rheumatol. ^[4] 2009; 36(2):460-2.
13. G. Mittal, P. Maddison et al. Systemic sclerosis, morphoea and breast cancer. Williams Rheumatology (Oxford). ^[4] 2006 Jan; 45(1):119-20
14. Fonder MA ^[22], Douglas DK ^[23].  Angiosarcoma complicating systemic sclerosis: a case report. Cutis. ^[4] 2008 81(6):468-72.
15. Vettori S ^[24], Staibano S ^[25], Mascolo M ^[26], et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in systemic sclerosis: case and literature review. Clin Rheumatol. ^[4] 2010; 29(1):  1-6
16. Arnaud L ^[27], Chryssostalis A ^[28], Terris B ^[29], et al. Joint Bone Spine. ^[4]Systemic sclerosis and gastric MALT lymphoma. 2006; 73(1):105-8.
17. Siau K ^[30], Laversuch CJ ^[31], Creamer P ^[32], O’Rourke KP ^[33]. Malignancy in scleroderma patients from South West England: a population-based cohort study. Rheumatol Int. ^[4] 2010 Jan 8
18. Ikang KY ^[34], Yim HW ^[35], Kim IJ ^[36], et al. Incidence of cancer among patients with systemic sclerosis in Korea: results from a single centre. Scand J Rheumatol. ^[4] 2009;38(4):299-303.
19. Bielefeld P. Sclerodermie systemique et cancers: 21 observation et revue da la literature Rev Med Interne. 1996; 17: 810-813.
20. Hill CL, Nguyen AM, Roder D, et al. Risk of cancer in patients with scleroderma: a population based cohort study. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 728-731.
21. Naschitz JE, Rosner I, Rozenbaum M, et al. Rheumatic Syndromes: Clues to Occult  Neoplasia. Semin Arthritis Rheum. 1999; 29: 43-55.
22. Caldwell DS, McCallum RM. Rheumatologic manifestations of cancer. Med Clin North Am. 1986; 70: 385-417.
23. Carsons S. The association of malignancy with rheumatic and connective tissue diseases. Sem Onc. 1997; 24: 360-372.
24. Forbes AM, Woodrow JC, Verbov JL, et al. Carcinoma of the breast and scleroderma: four further cases and a literature review. Br J Rheumatol. 1989; 28: 65-69.
25. Pineda V, Salvador R, Soriano J. Bilateral breast cancer associated with diffuse scleroderma. Breast. 2003: 12: 217-219.
26. Gruber BL, Miller F, Kaufman LD. Simultaneous onset of systemic sclerosis (scleroderma) and lung cancer: a case report and histologic analysis of fibrogenic peptides. Am J Med. 1992; 92:705-708.
27. Botsios C, Ostuni P, Cozzi F, et al. Systemic sclerosis in a patient with recent nasopharyngeal carcinoma: an unusual combination. Joint Bone Spine. 2003; 70:396-400.
28. Schwartz RA, Burgess GH, Fox MD: Sclerodermoid changes in a patient with metastatic malignant melanoma. J Dermatol Surg Oncol. 1980; 6:112-114.
29. Cleenewerk N, Leone J, Demage L, et al. Sclerodermie systemique et sarcome du mesentere. Rev Med Interne. 1997; 18: 676-678.
30. Soubrier MJ, Dubost JJ, Sauvezie BJ. POEMS syndrome: a study of 25 cases and a review of the literature. French Study Group on POEMS Syndrome. Am J Med. 1994; 97: 543-553.
31. Hassett G, Harnett P, Manoilos G. Scleroderma in association with the use of docetaxel (taxotere) for breast cancer. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19: 197-200.
32. De Angelis R, Bugatti L, Cerioni A, et al. Diffuse scleroderma occuring after the use of paclitaxel for ovarian cancer. Clin Rheumatol. 2003; 22: 49-52.
33. Kerr LD, Spiera H. Scleroderma in association with the use of bleomycin; a report of 3 cases. J Rheumatol. 1992; 19: 294-296.
34. Karim E, Vaux E, Davis DR, et al. Renal failure due to scleroderma with thrombotic microangiopathy developing in a woman treated with carboplatin for ovarian cancer. Clin Nephrol. 2002; 58: 384-388.
35. Bessis D. Gemcitabine-associated scleroderma-like changes of the lower extremities. J Am Acad Dermatol. 2004; 51: S73-76.
36. Kono T, Ishii M, Negoro N, et al. Scleroderma-like reaction induced by uracil-tegafur (UFT), a second-generation anticancer agent. J Am Acad Dermatol. 2000; 42: 519-520.
37. Reddy SM, Pui JC, Gold LI, et al. Postirradiation morphea and subcutaneous polyarteritis nodosa: Case report and literature review. Semin Arthritis Rheum. 2005; 34:728-734.
38. Brooks PM. Rheumatic manifestations of neoplasia. Curr Opin Rheum. 1992; 4:90-93.
39. DeCross AJ, Sahasrabudhe DM. Paraneoplastic Raynand’s phenomenon. Am J Med 1992; 92: 570-572.
40. Naschitz JE, Yeshurun D, Abrahamson J. Arterial occlusive disease in occult cancer. Am Heart J. 1992; 124: 738-745.
41. Pearson JE, Silman AJ. Risk of cancer in patients with scleroderma. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 697-700.
42. Benedek TG. Neoplastic associations of rheumatic diseases and rheumatic manifestations of cancer. Clin Geriatr Med. 1988; 4: 333-355.
43. Winkelmann RK. Lung cancer and scleroderma. Arch Dermatol Res. 1988; 280 (Suppl): S15-S18.
44. Higuchi M. Anticentromere antibody as a risk factor for cancer in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2000; 19: 123-126.
45. Derk CT. Autoantibodies in patients with systemic sclerosis and cancer: a case control study. J Rheumatol. 2003; 30: 1994-1996.
46. Pontifex EK ^[37], Hill CL ^[38], Roberts-Thomson P ^[39]. Risk factors for lung cancer in patients with scleroderma: a nested case-control study. Ann Rheum Dis. ^[4] 2007; 66(4):551-3.
47. Peters-Golden M. Incidence of lung cancer in systemic sclerosis. J Rheumatol.1985; 12: 1136-1139.
48. Peters-Golden M, Wise RA, Hochberg M, Stevens MB, Wigley FM. Incidence of lung cancer in systemic sclerosis. J Rheumatol 1985; 12:1136–9.
49. Roumm AD, Medsger TA Jr. Cancer and systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1985; 28:1336–40
50. Sakkas LI. Cancer in families with systemic sclerosis. Am J Med Sci. 1995; 310:223-225.
51. Goto M, Okawa-Takatsuji M, Aotsuka S, et al. Significant elevation of IgG anti-WRN (RecQ3 RNA/DNA helicase) antibody in systemic sclerosis. Mod Rheumatol. 2006; 16: 229-234.
52. Roberts-Thomson PJ, Male DA, Walker JG, et al. Genomic instability in scleroderma. Asian Pac J Allergy Immunol. 2004; 22: 153-158.
53. Silver I, Heyes MP, Maize JC, et al. Scleroderma, fascitis and eosinophilia associated with the ingestion of tryptophan. N Engl J Med. 1990; 322: 874-881.
54. D’Cruz D. Autoimmune diseases associated with drugs, chemicals and environmental factors. Toxicol Lett. 2000; 112-113: 421-432.
55. Brinton LA, Buckley LM, Dvorkina O, et al. Risk of connective tissue disorders among breast implant patients. Am J Epidemiol. 2004; 160: 619-627.
56. Hebbar M, Lassalle P, Janin A, et al. E-selectin expression in salivary endothelial cells and sera of patients with systemic sclerosis. Role of resident mast cell-derived tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum. 1995; 38: 406-412.
57. Koch AE, Halloran MM, Haskell CJ, et al. Angiogenesis mediated by soluble forms of E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1. Nature. 1995; 376: 517-519.
58. Vinzio S, Lioure B, Grunenberger F, et al. Auto-immune-like disease post-bone marrow transplantation. Rev Med Interne. 2004; 25: 514-523.
59.  Wipff J ^[40], Allanore Y ^[41], Soussi F ^[42], et al. Prevalence of Barrett’s oesophagus in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. ^[4] 2005; 52(9):2882-8.